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    利妥昔单抗在膜性肾病中如何应用？

    2024/9/18 浏览次数： 点击 ：557

    导读

    膜性肾病（MN）是一种具有不同病因的肾脏疾病病理组织学类型，典型特征为上皮下免疫复合物沉积引起的肾小球基底膜增厚，临床主要表现为肾病综合征或无症状蛋白尿 。利妥昔单抗（RTX）是一种特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。近年来，利妥昔单抗逐渐用于膜性肾病的治疗中，取得了良好的疗效 。
     
    2022年3月，由北京大学医学部肾脏病学系专家组制定的《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》正式发布。本文将介绍该共识的主要内容，并与改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的2021版肾小球肾病指南中的MN部分进行对比，希望有助于临床医生对MN患者的管理 。

    治疗推荐


    1.抗PLA2R抗体阳性或阴性的MN患者均适用

    推荐RTX用于初始治疗的原发性MN患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时，对于中高风险患者 ，推荐使用RTX ，单药或联合钙调磷酸酶抑制剂（CNIs） ，至少治疗6个月。危险分层可参照2021年KDIGO肾小球疾病指南（表1）。

                                
    2.在治疗开始后3个月和6个月对抗PLA2R抗体进行监测有助于评估RTX的疗效，并有利于指导治疗方案的调整；
    3.RTX治疗MN的治疗方案推荐
    RTX治疗MN的治疗方案共有2种，分别为 ：
    （1）RTX静脉注射，每次375mg/m2，1周1次 ，连续4周为1个疗程；
    （2）RTX静脉注射，1g/次，间隔2周使用 ，共计使用2次为1个疗程。

    对上述两种使用方法，于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度 、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次 ，其后每半年左右重复评估是否再注射1次。


    RTX在MN中的建议


    01

    初始治疗


    RTX单药治疗原发性MN的疗效已获肯定，近年已有研究开始尝试RTX联合免疫抑制剂治疗原发性MN。Waldman等采用RTX联合环孢素A治疗13例ACEIs/ARBs治疗无效的原发性MN患者 ，治疗后第3个月和第6个月平均尿蛋白分别下降65%和80%，第9个月时12例患者实现CR或PR ，7例患者在治疗第12个月后实现CR 。因此，对中高风险的MN患者，亦可采用RTX联合CNIs治疗 。


    02

    监测指标

    在治疗过程中 ，蛋白尿缓解可能滞后于免疫活动缓解数周至数个月 ，因此支持治疗和免疫抑制剂治疗应持续至抗PLA2R抗体转阴。
    对大部分抗PLA2R抗体阳性的MN患者 ，如果抗体于免疫抑制治疗后4~6个月消失，即使尿蛋白仍未完全消失，仍可考虑免疫抑制剂减量甚至停药；
    如果抗体水平呈下降趋势 ，免疫抑制治疗可持续至抗体消失 ；
    如果抗体水平未明显变化或肾功能下降（肌酐上升超过基线30%）或蛋白尿不缓解（肾病综合征范围的尿蛋白或尿蛋白持续超过基线50%），应考虑更换免疫抑制治疗方案。
    在治疗MN初期 ，每1~2个月检测1次抗PLA2R抗体 ，有助于缩短疗程及更好地预测疾病的缓解和复发。然而 ，约30%的抗PLA2R抗体阴性的患者，疾病活动度无法通过抗体水平评估，仍依赖于尿蛋白和肾功能水平这些传统评估方式 。

    目前并无证据提示不同免疫抑制方案在清除抗PLA2R抗体打开效果上存在差异 。使用最多的3种治疗方案（环磷酰胺联合激素、CNIs联合激素、RTX）对抗PLA2R抗体水平的影响相似 。


    03

    用于难治性MN

    RTX治疗难治性MN的研究显示，RTX疗效肯定，较传统免疫抑制剂，在降低复发率方面具有一定优势 。


    04

    安全性

    虽然目前RTX治疗原发性MN的相关临床研究随访时间相对较短，无法判断是否会存在远期潜在不良事件，尤其是恶性肿瘤可能 ，但在其他一些自身免疫病或淋巴瘤的长期随访中，RTX相较于其他免疫抑制剂治疗 ，剂量更大 ，时间更长，安全性可能更优。


    KDIGO指南建议

    2021版KDIGO肾小球疾病指南中建议，对于膜性肾病的治疗需根据患者的风险因素不同而有所不同，总的来说，推荐2种治疗方式，分别为使用利妥昔单抗或环磷酰胺与糖皮质激素交替治疗6个月，以及以钙调神经蛋白抑制剂为基础的治疗 ，为期6个月（1B） 。


    对于出现反复发作的MN患者，建议医师知晓其治疗史。若初始治疗方案为利妥昔单抗，则应再次使用利妥昔单抗；若初始为钙调神经蛋白抑制剂±糖皮质激素 ，则可使用利妥昔单抗或钙调神经蛋白抑制剂±利妥昔单抗；若初始为环磷酰胺＋糖皮质激素，则可使用环磷酰胺＋糖皮质激素或利妥昔单抗或钙调神经蛋白抑制剂±利妥昔单抗 。


    参考文献 ：

    1.北京大学医学部肾脏病学系专家组.利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识. 中华内科杂志, 2022, 61(3): 282-290.

    2.KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases WorkGroup. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management ofGlomerularDiseases. Kidney Int. 2021 Oct; 100(4S): S1-S276.

    3.RovinBH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct; 100(4):753-779.


    以下文章来源于医脉通肾内频道 ，作者Don


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